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A amamentação traz claros benefícios à saúde e capital humano, tanto em curto quanto em longo prazo. Entre os possíveis mecanismos biológicos responsáveis por estes efeitos, estão as modificações epigenéticas – incluindo a metilação do DNA – e a presença de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (cuja sigla em inglês é LC-PUFAs) no leite materno. Nesta tese, foi investigada a relação entre amamentação e metilação do DNA da criança através de uma revisão sistemática da literatura (artigo 1) e de um estudo original, avaliando níveis de metilação do DNA em centenas de milhares de regiões ao longo do genoma (artigo 2). O papel dos LC-PUFAs na associação entre amamentação e quociente de inteligência (QI) também foi avaliada através de um estudo de interação entre polimorfismos no gene FADS2 (que codifica uma enzima chave para a síntese endógena desses ácidos graxos) e amamentação, tendo QI como desfecho (artigo 3). Adotou-se a hipótese de adequação nutricional, de acordo com a qual o benefício da amamentação no QI seria maior nos indivíduos portadores de genótipos associados a uma menor síntese endógena de LC-PUFAs (e, portanto, mais dependentes de LC-PUFAs pré-formados). No artigo 1, verificou-se que a literatura sobre a relação entre amamentação e metilação do DNA é escassa, e os poucos estudos apresentam limitações importantes. No artigo 2, que utilizou dados de uma coorte inglesa de nascimentos, foram encontradas associações entre amamentação e níveis de metilação do DNA no sangue periférico aos 7 anos, e algumas dessas associações persistiram até a adolescência. No artigo 3, baseado em uma meta-análise de novo de dados publicados e não-publicados, observou-se uma maior média de QI entre os indivíduos que foram amamentados em ambos os grupos genéticos, sem evidência de interação amamentação-FADS2, contrariando a hipótese de adequação nutricional. Porém, análises complementares sugeriram que é possível que esta hipótese seja correta, mas que detectar a interação investigada requereria que a média de duração da amamentação nos estudos incluídos fosse maior. Os resultados dos três artigos indicam que amamentação está associação com modificações epigenéticos persistentes, e que a amamentação está positivamente associada com QI em todos os genótipos quanto aos polimorfimos estudados.

Palavras-chave: Amamentação; Metilação do DNA; FADS2;Polimorfismos genéticos; Interação gene-ambiente.

Abstract:
Breastfeeding has clear short and long-term benefits to health and human capital. Possible biological mechanisms underlying these effects are epigenetic modifications – including DNA methylation – and the presence of long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs) in breast milk. In this, the relationship between breastfeeding and DNA methylation in the offspring was investigated through a systematic literature review (paper 1) and an original study using data on DNA methylation levels in hundreds of thousands of regions in the genome (paper 2). The role of LC-PUFAs in the association between breastfeeding and intelligence quotient (IQ) was also evaluated through the interaction between polymorphisms in the FADS2 gene (which encodes a key enzyme for the endogenous synthesis of LC-PUFAs) and breastfeeding, with IQ being the outcome (paper 3). This analysis tested a nutritional adequacy hypothesis, which postulates that the benefits of breastfeeding on IQ are larger among carriers of genotypes associated with lower endogenous synthesis of LC-PUFAs (and therefore more dependent on pre-formed LC-PUFAs). In paper 1, it was verified that the literature on the relationship between breastfeeding and DNA methylation is scarce, and the few available studies have important limitations. In paper 2, which used data from a British birth cohort, breastfeeding was found to be associated with blood DNA methylation levels at the age of 7 years, and some of these associations persisted until adolescence. In paper 3, which was based on a de novo meta-analysis including both published and unpublished data, IQ was on average higher among individuals that were breastfed in both genetic groups, with no indication of the FADS2-breastfeeding interaction, thus arguing against the nutritional adequacy hypothesis. However, complementary analyses suggested that this hypothesis might be true, but detecting the interaction would require that the average duration of breastfeeding in the included studies were higher. Collectively, the results from these three papers indicate that breastfeeding is associated with persistent epigenetic modifcations, and that breastfeeding is positively associated with IQ benefits in all genotypes with respect to the studied polymorphisms.

Keywords: Breastfeeding; DNA methylation; FADS2; Genetic polymorphisms; Gene-environment interaction.