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A adiponectina, proteína produzida por adipócitos maduros, tem sua concentração paradoxalmente reduzida em indivíduos obesos. Estudos em animais indicam que essa proteína aumenta a sensibilidade à insulina e inibe o processo inflamatório e aterosclerótico. Contudo, o efeito cardioprotetor da adiponectina ainda não foi demonstrado de forma clara em seres humanos. Investigar os fatores que modulam a concentração de adiponectina e o papel dessa proteína na etiologia das doenças cardiovasculares em seres humanos é de grande interesse para a melhor compreensão da relação da obesidade com morbidades crônicas e para fins terapêuticos. Esta tese teve como objetivo avaliar a associação da distribuição de gordura corporal com a concentração sanguínea de adiponectina e o efeito da proteína sobre fatores de risco e sobre a incidência de doenças cardiovasculares em adultos. Três artigos compõem a tese. No primeiro artigo, investigou-se a relação entre distribuição de gordura corporal e adiponectinemia. Para isso, foram utilizados dados da coorte de nascimentos de Pelotas de 1982 e meta-dados de dois consórcios genéticos internacionais (GIANT e ADIPOGen). Os resultados indicam que a redução da concentração de adiponectina em indivíduos obesos ocorre essencialmente pela expansão do tecido adiposo central e não pelo acúmulo de gordura gluteofemoral. No segundo artigo, explorou-se o efeito da concentração circulante de adiponectina sobre o perfil metabólico de mais de 10.000 indivíduos usando a técnica de aleatorização mendeliana. Esse estudo incluiu dados de participantes da coorte de Pelotas de 1982 e de outros quatro estudos conduzidos no Reino Unido (British Women Heart and Health Study, Whitehall-II Study, The Caerphilly Prospective Study e The United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening nested case-control study). Os resultados desse artigo sugerem que a adiponectina não promove diretamente um perfil metabólico cardioprotetor e que resultados de estudos observacionais convencionais provavelmente estão sujeitos ao efeito de confundimento por fatores como obesidade e resistência à insulina. No terceiro artigo, avaliamos o envolvimento da adiponectina na etiologia de doenças cardiovasculares, especificamente de doença arterial coronariana, usando a técnica de aleatorização mendeliana com meta-dados de seis consórcios genéticos (CARDIoGRAM, CARDIoGRAMplusC4D, ADIPOGen, GIANT, MAGIC e GLGC) contendo informação de dezenas de milhares de indivíduos. Os resultados desse artigo não indicam que maiores concentrações de adiponectina tenham o potencial de reduzir o risco de doenças cardiovasculares na população. Em resumo, os achados desta tese apontam que a produção de adiponectina pelo tecido adiposo é modulada de forma diferente dependendo da localização desse tecido e que a concentração sanguínea de adiponectina não parece ter efeito protetor contra doenças cardiovasculares em seres humanos.

Abstract:
Adiponectin, a protein produced by mature adipocytes, has its concentration paradoxically reduced among obese individuals. Animal studies indicate that this protein has insulin-sensitizing, anti-inflammatory, and anti-atherogenic properties. However, the cardioprotective effect of adiponectin has not been clearly demonstrated in humans. To investigate the factors that modulate adiponectin concentration and the role of this protein in the etiology of cardiovascular diseases in humans is of great interest for a better understanding of the relationship between obesity and chronic diseases and for therapeutic purposes. This thesis aimed to evaluate the association of body fat distribution with blood adiponectin concentration and the effect of this protein on risk factors and on the incidence of cardiovascular disease in adults. The thesis includes three papers. In the first paper, we investigated the relationship between body fat distribution and adiponectinemia. For this, data from the 1982 Pelotas Birth Cohort and meta-data from two international genetic consortia (GIANT and ADIPOGen) were used. Our results indicate that adiponectin concentration decreases in obese individuals due to the expansion of central adipose tissue and not due to gluteofemoral fat accumulation. In the second paper, we explored the effect of circulating adiponectin concentration on the metabolic profile of over 10,000 individuals using the Mendelian randomization technique. This study included data from participants of 1982 Pelotas Birth Cohort, as well as participants from four other studies conducted in the UK (British Women Heart and Health Study, Whitehall II Study, The Caerphilly Prospective Study and The United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening nested case-control study). The results suggest that adiponectin does not directly promote a cardioprotective metabolic profile and that findings from conventional observational studies are likely to be explained by confounding due to factors such as obesity and insulin resistance. In the third paper, we evaluated the involvement of adiponectin in the etiology of cardiovascular disease, specifically coronary artery disease, using the Mendelian randomization technique with meta-data from six genetic consortia (CARDIoGRAM, CARDIoGRAMplusC4D, ADIPOGen, GIANT, MAGIC and GLGC) containing information from tens of thousands individuals. The results do not indicate that higher concentrations of adiponectin have the potential to reduce the risk of cardiovascular disease. In summary, findings from this thesis suggest that adiponectin production by fat tissue is modulated differently depending on tissue location and that blood adiponectin concentration does not appear to have a protective effect against cardiovascular disease in humans.

Keywords: Adiponectin;Adipokines;Abdominal fat;Subcutaneous fat;Obesity;Cardiovascular disease;Mendelian randomization;Epidemiology