Teses e Dissertações

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O Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos neuropsiquiátricos mais comuns na infância e adolescência, com persistência na vida adulta. Estudos clínicos e epidemiológicos têm demonstrado uma associação significativa entre TDAH e obesidade, com maiores estimativas dentre populações adultas. No entanto, poucos estudos empregaram de técnicas de composição corporal mais robustas para avaliar essas associações e poucos exploraram a relação genética entre as duas condições. A presente tese teve como objetivo investigar a relação entre TDAH e obesidade em uma perspectiva observacional e outra genética, por meio de três estudos. O primeiro estudo avaliou a presença e a direção do efeito causal da associação entre o índice de massa corporal (IMC) e TDAH por meio de análise de randomização Mendeliana de duas amostras, empregando estatísticas sumarizadas de estudos genômicos para cada fenótipo. Os resultados sugeriram uma relação causal do IMC em direção ao TDAH. A análise estratificada por função gênica sugeriu que genes envolvidos em rotas não neurológicas, como biossíntese e metabolismo lipídico e sistema imunológico, por exemplo, além de genes relacionados a funções neurobiológicas, possam também estar atuando nessa relação. No segundo artigo investigou-se a relação entre TDAH e obesidade utilizando dados da coorte de nascimentos de Pelotas de 1982 usando duas perspectivas: uma observacional e uma genética. A primeira investigou a associação entre medidas de composição corporal (IMC, massa gorda [MG] e massa livre de gordura [MLG]) e TDAH aos 30 anos. A segunda investigou fatores genéticos compartilhados entre IMC e TDAH por meio de um escore de risco poligênico (do inglês polygenic risk score; PRS) de IMC e de avaliação de genes super expressos no sistema de recompensa cerebral na relação entre ambas as condições. Os resultados mostraram uma associação positiva entre IMC, MG e TDAH aos 30 anos e uma diminuição sugestiva da chance de TDAH com o aumento da MLG. Em relação a abordagem genética observou-se uma associação sugestiva do PRS de IMC com TDAH. Ainda, os genes relacionados ao sistema de recompensa foram associados ao IMC entre os indivíduos com componente genético para o fenótipo e, indiretamente, com maior risco para TDAH. O terceiro estudo investigou a associação entre presença e sintomatologia de TDAH e a composição corporal (IMC, MG, MLG e massa magra [MM]) nos dados da coorte de nascimentos de Pelotas de 1993. Avaliou também a relação temporal entre TDAH e IMC por meio de Cross-Lagged Panel Model (CLPM). Os resultados mostraram associação entre TDAH, MM, MLG e MG, bem como entre sintomas de hiperatividade e IMC aos 22 anos. A presença de sintomas de TDAH aos 11 anos de idade foi associado a maior IMC aos 15 anos e maior composição de massa gorda e menor massa magra no início da idade adulta. Os resultados desta tese corroboram com os achados de associação entre TDAH e obesidade e sugerem que possa haver bidirecionalidade na associação, bem como um envolvimento de vias não neurológicas e neurológicas nessa relação.

ABSTRACT

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common neuropsychiatric disorders in childhood and adolescence, with persistence in adulthood. Clinical and epidemiological studies have shown a significant association between ADHD and obesity, with higher estimates among adults. However, few studies have applied robust body composition techniques to assess these associations, and explored the genetic relationship between them. The present thesis aimed to investigate the relationship between ADHD and obesity under an observational and a genetic perspective, through three studies. The first study evaluated the presence and direction of the causal effect of the association between body mass index (BMI) and ADHD through two sample Mendelian randomization analysis, using summary statistics from genomic studies for each phenotype. The results suggested a causal relationship of BMI towards ADHD. The analysis stratified by gene function suggests that genes involved in non-neurological pathways, such as biosynthesis and lipid metabolism, and immune system, in addition to genes related to neurobiological functions, may play an important role on this relationship. In the second study, the relationship between ADHD and obesity was investigated by using data from the 1982 Pelotas birth cohort using two perspectives: an observational and a genetic one. The first aimed to investigate the association between body composition measures (BMI, fat mass [FM] and fat-free mass [FFM]) and ADHD at the age of 30. The second investigated genetic factors shared between BMI and ADHD, using a BMI polygenic risk score (PRS) and exploring the role of overexpressed genes in the brain reward system, using a gene-based association analysis. The results showed a positive association between BMI, FM, and ADHD at the age of 30 and a suggestive decrease in the chance of ADHD with the increase in FFM. Regarding the genetic approach, there was a suggestion of an association between the PRS of BMI and ADHD. Besides, genes related to the reward system were associated with BMI among individuals with a genetic component for a higher BMI and, indirectly, with a higher risk for ADHD. The third one aimed to investigate the association between ADHD (and ADHD symptoms) and body composition (BMI, FM, FFM, and lean mass [LM]) using data from the 1993 Pelotas birth cohort. The temporal relationship between ADHD and BMI was also assessed using CrossLagged Panel Model (CLPM). The results showed an association between ADHD and LM, FFM, and FM, as well as between symptoms of hyperactivity and BMI. Moreover, the presence of ADHD symptoms at the age of 11 was able to predict higher BMI values at the age of 15 and a worse body composition in adulthood. Finally, the results of this thesis provide further evidence linking ADHD to obesity and suggest a possible existence of a bidirectional association as well as an involvement with both neurological and non-neurological pathways in this relationship.